http://ansm.sante.fr/content/download/12807/155809/version/1/file/ddl-rivotril-072008.pdfMadame, Monsieur, Cher Confrère,
En accord avec l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (Afssaps),
le laboratoire Roche souhaite porter à votre connaissance des informations importantes destinées
à favoriser le bon usage des spécialités RIVOTRIL
(clonazépam).
Comme pour toute benzodiazépine, le traitement par RIVOTRIL
peut entraîner un état
de pharmacodépendance physique et psychique, favorisé par la durée du traitement, la dose utilisée
ou les antécédents d’autres dépendances, médicamenteuses ou non, notamment une dépendance
alcoolique. Une pharmacodépendance peut également survenir à des doses thérapeutiques et/ou
chez des patients sans facteur de risque identifié.
Le réseau français des Centres d’Evaluation et d’Information sur la Pharmacodépendance (CEIP)
a réalisé une enquête nationale entre 1998 et 2006 qui révèle, pour les formes orales de RIVOTRIL
,
une augmentation importante des cas d’abus de pharmacodépendance et de détournement d’usage,
en particulier chez des patients sous traitement de substitution aux opiacés.
La majorité des cas constatés ont été rapportés après une prescription de RIVOTRIL
hors
des indications validées pour ce médicament. L’obtention illicite de RIVOTRIL
tend à se développer.
Par ailleurs, l’enquête nationale sur la soumission chimique révèle également que RIVOTRIL
est utilisé
à des fins criminelles ou délictuelles.
Afin de limiter les abus et détournements d’usage constatés, nous vous informons que
le conditionnement de RIVOTRIL
2 mg, comprimé quadrisécable en boîte de 40 comprimés
sera remplacé, à épuisement des stocks, par un conditionnement en boîte de 28 comprimés
(code CIP : 381 649-
. Les conditions de prescription et de délivrance restent inchangées.
.../...
RIVOTRIL
:
• Informations importantes sur le bon usage
• Réduction du conditionnement des comprimés
Neuilly, Juin 2008
Par ailleurs, nous vous rappelons que RIVOTRIL
est uniquement indiqué dans la prise en charge
de l’épilepsie, dans les indications suivantes :
Pour les formes orales de RIVOTRIL
(comprimé et solution buvable) : traitement de l’épilepsie, soit en
monothérapie temporaire, soit en association à un autre traitement antiépileptique :
- traitement des épilepsies généralisées : crises cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, crises
myocloniques, atoniques, spasmes infantiles et syndrome de Lennox-Gastaut ;
- traitement des épilepsies partielles : crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.
La forme comprimé est indiquée chez l’adulte et chez l’enfant à partir de 6 ans ; la forme solution buvable
en gouttes est particulièrement adaptée à l’utilisation chez l’enfant de moins de 6 ans.
Pour la forme injectable de RIVOTRIL
: traitement d’urgence de l’état de mal épileptique de l’adulte et
de l’enfant.
L’efficacité et la sécurité d’emploi de RIVOTRIL ne sont en effet pas établies dans le traitement de la douleur
(notamment céphalées, douleurs osseuses, neuropathiques, articulaires, analgésie post-opératoire), ni dans
les indications habituelles des autres benzodiazépines (notamment anxiété et troubles du sommeil).Nous vous remercions de prendre en compte ces informations dans le cadre de la prescription de RIVOTRIL
,
et comptons sur votre précieuse collaboration pour permettre une utilisation sûre de ce médicament dont
le service médical rendu reste important dans le traitement de l’épilepsie.
Pour une information de prescription complète, nous vous invitons à consulter le Résumé des Caractéristiques
du Produit, joint à ce courrier.
Nous vous rappelons que tout effet indésirable grave ou inattendu doit être signalé au Centre Régional
de Pharmacovigilance (CRPV) dont vous dépendez et que tout cas d’abus ou de pharmacodépendance grave
doit être signalé au Centre d’Evaluation et d’Information sur la Pharmacodépendance (CEIP) dont vous
dépendez. Vous trouverez les coordonnées de ces centres sur le site Internet de l’Afssaps
www.afssaps.sante.fr ou dans le dictionnaire Vidal
.
Pour toute question ou information complémentaire, vous pouvez également contacter
notre Service d’Information Médicale et Pharmaceutique au 01 46 40 51 91.
Nous vous prions de croire, Madame, Monsieur, Cher Confrère, en l’assurance de toute notre considération.
Sophie Trin Jérôme d’Enfert
Pharmacien Responsable Intérimaire Directeur Médical
No 91804 - Section B et C
RIVOTRIL
2 mg, comprimé quadrisécable - RIVOTRIL
2,5 mg/ml, solution buvable en gouttes.
RIVOTRIL
1 mg/1 ml solution à diluer injectable en ampoules COMPOSITION : Comprimé :
Clonazépam 2 mg. Excipients : lactose, amidon de maïs, talc, stéarate de magnésium. Solution
buvable en gouttes : Clonazépam 2,5 mg. Excipients : Saccharine sodique, arôme pêche 85502*,
acide acétique, propylèneglycol. *Composition de l’arôme pêche : linalol, lactones en C9 et C11,
acétate d’éthyle, benzoate de benzyle, butyrates d’éthyle et de géranyle et autres esters en solution
dans de la triacétine. Solution injectable : Clonazépam 1 mg. Excipients : Acide acétique, Propylène
glycol, Alcool benzylique, Ethanol. INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES : Comprimé : Dans le
traitement de l’épilepsie chez l’adulte et chez l’enfant, soit en monothérapie temporaire, soit en
association à un autre traitement antiépileptique : • traitement des épilepsies généralisées : crises
cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, crises myocloniques, atoniques, spasmes infantiles
et syndrome de Lennox-Gastaut. • traitement des épilepsies partielles : crises partielles avec
ou sans généralisation secondaire. Solution buvable en gouttes : Dans le traitement de l’épilepsie
chez l’enfant, soit en monothérapie temporaire, soit en association à un autre traitement antiépileptique
: • traitement des épilepsies généralisées : crises cloniques, toniques, tonico-cloniques,
absences, crises myocloniques, atoniques, spasmes infantiles et syndrome de Lennox-Gastaut. • traitement
des épilepsies partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire. Solution
injectable : Traitement d’urgence de l’état de mal épileptique de l’adulte et de l’enfant. POSOLOGIE
ET MODE D’ADMINISTRATION : Comprimé : Le comprimé n’est pas une forme adaptée à
l’enfant de moins de 6 ans (risque de fausse route). Dans ce cas, utiliser plutôt la solution buvable
en gouttes. Dose : Dans tous les cas, le traitement sera initié à la dose efficace la plus faible et la
dose maximale ne sera pas dépassée. La posologie doit tenir compte de l’âge, du poids du malade
et de la sensibilité individuelle : 0,05 mg à 0,1 mg/kg et par jour en traitement d’entretien. Cette
posologie devra être atteinte progressivement. Relation dose efficace - taux plasmatiques du clonazépam
: les études entreprises ont montré une absence de corrélation rigoureuse, non seulement
inter-individuelle, mais également chez le même sujet, entre les taux plasmatiques de clonazépam
et les doses efficaces thérapeutiques. Par ailleurs, selon les méthodologies utilisées les résultats
peuvent varier pour un même échantillon plasmatique d’un centre à un autre. On peut simplement
considérer que l’on retrouve généralement une activité antiépileptique du clonazépam pour des
concentrations plasmatiques variant de 20 ng/ml à 70 ng/ml. Chez l’insuffisant rénal ou l’insuffisant
hépatique: il est nécessaire de réduire la posologie de clonazépam. Solution buvable en gouttes
: Cette forme est particulièrement adaptée à l’utilisation chez l’enfant de moins de 6 ans. Dose :
Dans tous les cas, le traitement sera initié à la dose efficace la plus faible et la dose maximale ne
sera pas dépassée. La posologie doit tenir compte de l’âge, du poids du malade et de la sensibilité
individuelle : 0,05 mg à 0,1 mg/kg et par jour en traitement d’entretien. Cette posologie devra être
atteinte progressivement. Relation dose efficace - taux plasmatiques du clonazépam : les études
entreprises ont montré une absence de corrélation rigoureuse, non seulement inter-individuelle,
mais également chez le même sujet, entre les taux plasmatiques de clonazépam et les doses efficaces
thérapeutiques. Par ailleurs, selon les méthodologies utilisées les résultats peuvent varier
pour un même échantillon plasmatique d’un centre à un autre. On peut simplement considérer que
l’on retrouve généralement une activité antiépileptique du clonazépam pour des concentrations
plasmatiques variant de 20 ng/ml à 70 ng/ml. Chez l’insuffisant rénal ou l’insuffisant hépatique: il
est nécessaire de réduire la posologie de clonazépam. Solution injectable : Dans tous les cas, le
traitement sera initié à la dose efficace la plus faible et la dose maximale ne sera pas dépassée.
Enfant de 1 à 15 ans : en injection intraveineuse très lente, 1/4 à 1/2 ampoule de Rivotril à diluer
avec une ampoule de solvant. A partir de 15 ans et adultes : en injection intraveineuse lente, renouvelable
par voie intraveineuse ou intramusculaire 4 à 6 fois dans les 24 heures : 1 ampoule de Rivotril
à diluer avec une ampoule de solvant. Relation dose efficace - taux plasmatiques du clonazépam
: Les études entreprises ont montré une absence de corrélation rigoureuse, non seulement interindividuelle,
mais également chez le même sujet, entre les taux plasmatiques de clonazépam et les
doses efficaces thérapeutiques. Par ailleurs, selon les méthodologies utilisées, les résultats peuvent
varier pour un même échantillon plasmatique d’un centre à un autre. On peut simplement considérer
que l’on retrouve généralement une activité antiépileptique du clonazépam pour des concentrations
plasmatiques variant de 20 ng/ml à 70 ng/ml. Au moment de l’emploi, la quantité nécessaire
de clonazépam (de 0,25 mg à 1 mg soit 0,25 ml à 1 ml de solution) est à DILUER dans une seringue
avec le contenu de l’ampoule de solvant 1 ml). Voie injectable (IV et IM) : Etat de mal convulsif : l’effet
du clonazépam, par voie veineuse directe, est immédiat dans la majorité des cas et son action
peut durer trois heures. On peut compléter l’administration intraveineuse par une injection intramusculaire
de 1/4, de 1/2 ou 1 ampoule entière (après dilution), selon l’âge et la rapidité du résultat
obtenu dans l’heure suivant l’injection intraveineuse. Lors de l’administration intraveineuse, une
veine de calibre suffisant doit être choisie et l’injection doit être effectuée lentement pour éviter le
risque de thrombophlébite, sous surveillance continue de la fonction respiratoire et de la pression
artérielle. CONTRE-INDICATIONS : Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les situations
suivantes : • hypersensibilité connue au clonazépam, aux benzodiazépines ou à l’un des autres constituants
du produit • insuffisance respiratoire sévère • syndrome d’apnée du sommeil • insuffisance
hépatique sévère, aiguë ou chronique (risque de survenue d’une encéphalopathie) • myasthénie.
MISES EN GARDE SPÉCIALES ET PRÉCAUTIONS D’EMPLOI : Toutes formes : L’introduction
d’un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivi d’une recrudescence des crises ou de
l’apparition d’un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations
observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne les benzodiazépines, les causes
de ces aggravations peuvent être : un choix de médicament mal approprié vis-à-vis des crises ou
du syndrome épileptique du patient, une modification du traitement antiépileptique concomitant ou
une interaction pharmacocinétique avec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir
d’autre explication qu’une réaction paradoxale. Comprimé : En raison de la présence de lactose,
ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption
du glucose et du galactose ou de déficit en lactase. Solution injectable : Ce produit contient
de l’alcool benzylique susceptible d’entraîner une toxicité grave chez l’enfant de moins de 3 ans, en
particulier un risque d’acidose métabolique par accumulation d’acide benzoïque et d’ictère nucléaire
par déplacement de la bilirubine conjuguée de son site de fixation à l’albumine chez le nouveauné
et le prématuré compte tenu de leur immaturité enzymatique. Mises en garde liées à la classe
: Tolérance Pharmacologique : L’effet anxiolytique des benzodiazépines et apparentés peut diminuer
progressivement malgré l’utilisation de la même dose en cas d’administration durant plusieurs
semaines. Dépendance : Tout traitement par les benzodiazépines et apparentés, et plus particulièrement
en cas d’utilisation prolongée, peut entraîner un état de pharmacodépendance physique et
psychique. Divers facteurs semblent favoriser la survenue de la dépendance : • durée du traitement
• dose • antécédents d’autres dépendances médicamenteuses ou non, y compris alcoolique. Une
pharmacodépendance peut survenir à doses thérapeutiques et/ou chez des patients sans facteur
de risque individualisé. Cet état peut entraîner à l’arrêt du traitement un phénomène de sevrage.
Certains symptômes sont fréquents et d’apparence banale : insomnie, céphalées, anxiété importante,
myalgies, tension musculaire, irritabilité. D’autres symptômes sont plus rares : agitation voire
épisode confusionnel, paresthésies des extrémités, hyperréactivité à la lumière, au bruit, et au contact
physique, dépersonnalisation, déréalisation, phénomènes hallucinatoires, convulsions. Les symptômes
du sevrage peuvent se manifester dans les jours qui suivent l’arrêt du traitement. Pour les
benzodiazépines à durée d’action brève, et surtout si elles sont données à doses élevées, les symptômes
peuvent même se manifester dans l’intervalle qui sépare deux prises. L’association de plusieurs
benzodiazépines risque, quelle qu’en soit l’indication anxiolytique ou hypnotique, d’accroître
le risque de pharmacodépendance. Des cas d’abus ont également été rapportés. Phénomène de
rebond : Ce syndrome transitoire peut se manifester sous la forme d’une exacerbation des troubles
qui avaient motivé le traitement par les benzodiazépines et apparentés. Amnésie et altérations des
fonctions psychomotrices : Une amnésie antérograde ainsi que des altérations des fonctions psychomotrices
sont susceptibles d’apparaître dans les heures qui suivent la prise. Troubles du comportement
: Chez certains sujets, les benzodiazépines et produits apparentés peuvent entraîner un
syndrome associant à des degrés divers une altération de l’état de conscience et des troubles du
comportement et de la mémoire : Peuvent être observés : • aggravation de l’insomnie, cauchemars,
agitation, nervosité • idées délirantes, hallucinations, état confuso-onirique, symptômes de type psychotique
• désinhibition avec impulsivité • euphorie, irritabilité • amnésie antérograde • suggestibilité.
Ce syndrome peut s’accompagner de troubles potentiellement dangereux pour le patient ou pour
autrui, à type de : • comportement inhabituel pour le patient • comportement auto- ou hétéro-agressif,
notamment si l’entourage tente d’entraver l’activité du patient • conduites automatiques avec
amnésie post-événementielle. Ces manifestations imposent l’arrêt du traitement. Risque d’accumulation
: Les benzodiazépines et apparentés (comme tous les médicaments) persistent dans l’organisme
pour une période de l’ordre de 5 demi-vies. Chez des personnes âgées ou souffrant
d’insuffisance rénale ou hépatique, la demi-vie peut s’allonger considérablement. Lors de prises répétées,
le médicament ou ses métabolites atteignent le plateau d’équilibre beaucoup plus tard et à un
niveau beaucoup plus élevé. Ce n’est qu’après l’obtention d’un plateau d’équilibre qu’il est possible
d’évaluer à la fois l’efficacité et la sécurité du médicament. Une adaptation posologique peut être nécessaire.
Sujet âgé : Les benzodiazépines et produits apparentés doivent être utilisés avec prudence
chez le sujet âgé, en raison du risque de sédation et/ou d’effet myorelaxant qui peuvent favoriser les
chutes, avec des conséquences souvent graves dans cette population. Précautions d’emploi : Toutes
formes : L’apparition éventuelle en début de traitement de somnolence et/ou d’une hypotonie musculaire
avec sensation de fatigue, chez les sujets particulièrement sensibles, doit conduire à réduire
dans les quatre premières semaines de traitement, la progression posologique et à fractionner l’administration
quotidienne en sorte que la dose du soir soit la plus forte. Un contrôle de la fréquence
et de l’intensité ou de la durée des crises permet de suivre l’efficacité et la tolérance du clonazépam.
Dans certains cas, on peut noter une réduction d’efficacité vers le 6e mois de traitement obligeant à
aménager les posologies du clonazépam et/ou à compléter le traitement avec un autre antiépileptique.
L’absorption d’alcool pendant le traitement est formellement déconseillé. Précautions d’emploi liées à
la classe: Le clonazépam doit être utilisé avec la plus grande prudence en cas d’antécédents d’alcoolisme
ou d’autres dépendances, médicamenteuses ou non, ainsi que chez les patients atteints
d’ataxie. Chez le sujet présentant un épisode dépressif majeur : Les benzodiazépines et apparentés
ne doivent pas être prescrits seuls car ils laissent la dépression évoluer pour son propre compte
avec persistance ou majoration du risque suicidaire. Modalités d’arrêt progressif du traitement :
Elles doivent être énoncées au patient de façon précise. Outre la nécessité de décroissance progressive
des doses, les patients devront être avertis de la possibilité d’un phénomène de rebond,
afin de minimiser l’anxiété qui pourrait découler des symptômes liés à cette interruption, même progressive.
Le patient doit être prévenu du caractère éventuellement inconfortable de cette phase.
Enfant : Chez les nourrissons et les enfants, le clonazépam peut augmenter la production de salive
et de sécrétion bronchique. Aussi, une surveillance particulière est recommandée afin de maintenir
la perméabilité des voies aériennes. Sujet âgé, insuffisant rénal ou insuffisant hépatique : Le risque
d’accumulation conduit à réduire la posologie, de moitié par exemple (cf. rubrique 4.4 Mises en garde).
Insuffisant respiratoire : Chez l’insuffisant respiratoire, il convient de prendre en compte l’effet
dépresseur des benzodiazépines et apparentés (d’autant que l’anxiété et l’agitation peuvent constituer
des signes d’appel d’une décompensation de la fonction respiratoire qui justifie le passage en
unité de soins intensifs). La posologie de clonazépam doit être ajustée aux besoins individuels des
patients présentant une maladie respiratoire (ex : broncho-pneumopathie chronique obstructive),
ainsi que chez les patients prenant de façon concomitante un autre dépresseur du système nerveux
central ou un autre antiépileptique. Solution injectable : Ce médicament contient 159 mg
d’alcool par ampoule de 1 mg/ml. Il doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de
maladie du foie, d’alcoolisme, de même que chez les femmes enceintes et les enfants de moins de
12 ans. INTERACTIONS AVEC D’AUTRES MÉDICAMENTS ET AUTRES FORMES D’INTERACTIONS
: Associations déconseillées : Alcool : Majoration par l’alcool de l’effet sédatif des
benzodiazépines et apparentés. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de
véhicules et l’utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments
contenant de l’alcool. Associations faisant l’objet de précautions d’emploi : Carbamazépine :
Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de la carbamazépine. De plus,
diminution des concentrations plasmatiques du clonazépam par augmentation du métabolisme
hépatique par la carbamazépine. Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle
des posologies des deux antiépileptiques. Associations à prendre en compte : Autres
dépresseurs du système nerveux central : dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements
de substitution autres que buprénorphine) ; neuroleptiques ; barbituriques ; autres
anxiolytiques ; hypnotiques ; antidépresseurs sédatifs ; antihistaminiques H1 sédatifs ; antihypertenseurs
centraux ; baclofène ; thalidomide ; pizotifène. Majoration de la dépression centrale.
L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de
machines. De plus, pour les dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution),
barbituriques : risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de
surdosage. Buprénorphine : Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale. Evaluer
attentivement le rapport bénéfice/risque de cette association. Informer le patient de la nécessité de
respecter les doses prescrites. GROSSESSE ET ALLAITEMENT : Grossesse : Risques liés à l’épilepsie
et aux antiépileptiques : Tous les antiépileptiques confondus, il a été montré que dans la
descendance des femmes épileptiques traitées, le taux global de malformations est de 2 à 3 fois
supérieur à celui (3% environ) de la population générale. Bien que l’on constate une augmentation
du nombre d’enfants malformés avec la polythérapie, la part respective des traitements et de la
maladie n’a pas été réellement établie. Les malformations le plus souvent rencontrées sont des
fentes labiales et des malformations cardio-vasculaires. L’interruption brutale du traitement antiépileptique
peut entraîner pour la mère une aggravation de la maladie préjudiciable au foetus.
Risques liés au clonazépam : Dans l’espèce humaine, le risque tératogène, s’il existe, est vraisemblablement
très faible. Un effet tératogène a été évoqué, pour certaines benzodiazépines, mais non
confirmé à la suite d’études épidémiologiques. Dans ces conditions, il paraît préférable d’éviter la
prescription de ces substances au cours du premier trimestre de la grossesse. Il convient d’éviter
de prescrire des doses élevées au cours du dernier trimestre de la grossesse car il existe une possibilité
de survenue, à la naissance, d’hypotonie et de détresse respiratoire chez le nouveau-né.
Après quelques jours à quelques semaines d’âge peut apparaître un syndrome de sevrage. Compte
tenu de ces données : Chez une femme épileptique traitée par le clonazépam, il ne semble pas légitime
de déconseiller une conception. Si une grossesse est envisagée, c’est l’occasion de peser à
nouveau l’indication du traitement épileptique. Pendant la grossesse un traitement antiépileptique
efficace par le clonazépam ne doit pas être interrompu. Nouveau-né : Par analogie avec les autres
benzodiazépines, possibilité de survenue chez le nouveau-né : • d’hypotonie et de difficultés de succion,
lors de prise prolongée pendant la grossesse • de dépression respiratoire et d’hypothermie
(risque plus rare) lors de posologie élevée et en particulier par voie parentérale, avant l’accouchement
• d’un syndrome de sevrage, pouvant apparaître après quelques jours à quelques semaines d’âge.
Allaitement : L’utilisation de ce médicament pendant l’allaitement est déconseillée. EFFETS SUR
L’APTITUDE A CONDUIRE DES VÉHICULES ET À UTILISER DES MACHINES : Prévenir les
conducteurs de véhicules et utilisateurs de machines du risque possible de somnolence. L’association
avec d’autres médicaments sédatifs doit être déconseillée ou prise en compte en cas de conduite
automobile ou d’utilisation de machines. Si la durée de sommeil est insuffisante, le risque d’altération
de la vigilance est encore accru. EFFETS INDÉSIRABLES : Ils sont en rapport avec la dose
ingérée, la sensibilité individuelle du patient. Effets indésirables neuro-psychiatriques : • amnésie
antérograde, qui peut survenir aux doses thérapeutiques, le risque augmentant proportionnellement
à la dose • troubles du comportement, modifications de la conscience, irritabilité, agressivité, agitation
• dépendance physique et psychique, même à doses thérapeutiques avec syndrome de
sevrage ou de rebond à l’arrêt du traitement • sensations ébrieuses, céphalées, ataxie • confusion,
baisse de vigilance voire somnolence (particulièrement chez le sujet âgé), insomnie, cauchemars,
tension • modifications de la libido. Des crises convulsives peuvent apparaître lors d’un traitement
prolongé par diminution de l’efficacité du clonazépam. Le clonazépam peut provoquer un état
dépressif chez certains patients, particulièrement en cas d’antécédents de dépression, qui est souvent
associée à l’épilepsie. Effets indésirables cutanés : • éruptions cutanées, prurigineuses ou
non • une chute transitoire des cheveux a été rarement observée. Effets indésirables généraux :
• hypotonie musculaire, une asthénie est fréquemment observée • de rares cas d’hypersensibilité
à type d’urticaire, oedème de Quincke et exceptionnellement choc anaphylactique ont été rapportés.
Effets indésirables oculaires : • quelques cas de troubles de la vision (diplopie, flou visuel)
ont été rapportés. Manifestations gastro-intestinales : • Les troubles digestifs les plus fréquents
sont les nausées, et l’hypersécrétion salivaire surtout chez le nourrisson et l’enfant. Manifestations
respiratoires : • Le clonazépam présente un risque de dépression respiratoire, et d’hypersécrétion
de mucus bronchique surtout chez le nourrisson et l’enfant. Manifestations hépatiques :
• Quelques cas d’augmentation des enzymes hépatiques ont été rapportés. Manifestations
urinaires : • Quelques cas de rétention ou d’incontinence urinaire ont été observés. Manifestations
hématologiques : • De rares cas de thrombopénie ou de leucopénie ont été rapportés ainsi
que d’exceptionnelles anémies. SURDOSAGE : Le pronostic vital peut être menacé, notamment
dans les cas de polyintoxication impliquant d’autres dépresseurs du système nerveux central (y compris
l’alcool). En cas de prise massive, les signes de surdosage se manifestent principalement par une
dépression du SNC pouvant aller de la somnolence jusqu’au coma, selon la quantité ingérée. Les
cas bénins se manifestent par des signes de confusion mentale, une léthargie. Les cas plus sérieux
se manifestent par une ataxie, une hypotonie, une hypotension, une dépression respiratoire, exceptionnellement
un décès. En cas de surdosage oral antérieur à 1 heure, l’induction de vomissement
sera pratiquée si le patient est conscient ou, à défaut, un lavage gastrique avec protection des voies
aériennes. Passé ce délai, l’administration de charbon activé peut permettre de réduire l’absorption.
Une surveillance particulière des fonctions cardio-respiratoires en milieu spécialisé est recommandée.
L’utilisation du flumazénil peut favoriser l’apparition de troubles neurologiques (convulsions),
notamment chez le patient épileptique. PROPRIÉTÉS PHARMACODYNAMIQUES :
Antiépileptiques, Code ATC : N03AE01 (N : système nerveux central). Le clonazépam appartient à
la classe des 1-4 benzodiazépines et a une activité pharmacodynamique qualitativement semblable
à celle des autres composés de cette classe : • myorelaxante • anxiolytique • sédative • hypnotique
• anticonvulsivante • amnésiante. Ces effets sont liés à une action agoniste spécifique sur un récepteur
central faisant partie du complexe “récepteurs macromoléculaires Gaba-Omega”, également
appelés BZ1 et BZ2 et modulant l’ouverture du canal chlore. PROPRIÉTÉS PHARMACOCINÉ-
TIQUES : Absorption : Comprimé et Solution buvable en gouttes : La biodisponibilité est
d’environ 80%. La solution buvable a une biodisponibilité comparable à celle du comprimé. La
concentration plasmatique maximale est atteinte entre la 1ère et la 4ème heure suivant l’administration.
Les concentrations de clonazépam qui permettent d’obtenir un effet optimal se situent entre
20 et 70 ng/mL. Solution injectable : Voie intraveineuse : L’effet du clonazépam, par voie veineuse
directe, est immédiat dans la majorité des cas et son action peut durer trois heures.Voie intramusculaire
: Après administration intramusculaire de clonazépam, le Tmax est approximativement de
3 heures, et la biodisponibilité est d’environ 93%. Distribution : Le volume de distribution du
clonazépam est d’environ 3 l/kg. La liaison aux protéines du clonazépam est d’environ 85%. Le
clonazépam traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel (le taux de passage dans
le lait est de 33%). Métabolisme et Elimination : Toutes formes : Le métabolisme du clonazépam
est essentiellement hépatique. La principale voie métabolique est la réduction aboutissant à
la formation de 7-amino-clonazépam. Le clonazépam et le 7-amino-clonazépam peuvent également
être métabolisés par hydroxylation aboutissant à 2 dérivés hydroxylés. Excrétion : Comprimé et
solution buvable en gouttes : La demi-vie d’élimination est comprise entre 20 et 60 heures. Le
clonazépam est essentiellement éliminé dans les urines sous forme métabolisée. Durant les 24
heures suivant l’administration par voie orale, 10 à 30% de la dose ingérée son excrétés dans les
fèces. La clairance est de 1,55 ml/min/kg. Solution injectable : La demi-vie d’élimination est
comprise entre 20 et 60 heures. Le clonazépam est essentiellement éliminé dans les urines sous
forme métabolisée. La clairance est en moyenne de 0,50 ml/min/kg. DONNÉES DE SÉCURITÉ
PRÉCLINIQUE : Sans objet. INCOMPATIBILITÉS : Solution injectable : Le principe actif du
Rivotril peut être absorbé sur le PVC. Par conséquent, il est recommandé d’utiliser des récipients
en verre. Par ailleurs, en raison de l’absorption du principe actif du Rivotril sur les tubulures en PVC,
le mélange pour perfusion doit être administré immédiatement et habituellement dans les 4 heures.
DURÉE DE CONSERVATION : Comprimé : 5 ans. Pas de précautions particulières de conservation
- Solution buvable en gouttes : 2ans. A conserver à l’abri de la lumière. Solution injectable
: Avant ouverture : 3 ans. Après dilution, une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois,
la stabilité a été démontrée pendant 12 heures maximum à une température ne dépassant pas 25°C
ou pendant 24 heures maximum entre 2°C et 8°C. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION
ET DE MANIPULATION : Solution injectable : Au moment de l’emploi, la quantité nécessaire
de clonazépam (de 0,25 mg à 1 mg soit 0,25 ml à 1 ml de solution) est à DILUER dans une seringue
avec le contenu de l’ampoule de solvant (1 ml). L’ampoule contenant le principe actif Rivotril, utilisée
pour perfusion, peut être diluée avec les solutions suivantes dans un rapport de 1 ampoule
(1 mg) pour au moins 85 ml (ex. 3 ampoules dans 250 ml) pour éviter une précipitation : chlorure
de sodium 0,9%, chlorure de sodium 0,45% + glucose 2,5%, glucose 5% et glucose 10%.
CONDITION DE DÉLIVRANCE Liste I. Agréé aux collectivités. Remboursé SS à 65%. NUMÉRO(S)
D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ : Comprimé : boîte de 28 comprimés sous
plaquettes thermoformées (PVC-Aluminium) : CIP 381 649-8, Prix : 1,96 € - Solution buvable en
gouttes : 20 ml en flacon compte-gouttes (verre brun) : CIP 317 052-4, Prix : 2,06 € - Solution
injectable : 1 ml en ampoule (verre) + 1 ml en ampoule (verre), boîte de 6 : CIP 344 282.7,
Prix 4, 72 €. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ : ROCHE - 52 bd du
Parc - 92521 Neuilly-sur-Seine Cedex – Tél. 01 46 40 50 00. DATE D’APPROBATION/RÉVISION :
Comprimé : Novembre 2007 - Solution buvable en gouttes : Décembre 2004 – Solution
injectable : mai 2005. V06/08.
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